Haruo Hibiki, cựu chỉ huy dàn nhạc, bất ngờ xuất hiện trước mặt Tenshi, người có cuộc sống yên bình thường ngày bỗng trở nên hỗn loạn sau khi gặp Haruo. Mặc dù Haruo là một người mới nổi nhưng tính cách rắc rối khiến anh bị đuổi khỏi dàn nhạc.
Hitotose Chitose sống một mình từ lâu nhưng mọi thứ bắt đầu trở nên rắc rối khi 5 nữ giáo viên vào sống chung, những tình tiết trớ trêu cười ra nước mắt đang đợi các bạn khám phá trong anime này đấy
Eriko và các bạn của cô Yuma và Ayano rất vui mừng về khi vào trung học. Sự phấn khích của họ dẫn đến phá của họ về các quy tắc khi họ lưu diễn các trường trước khi lễ khai mạc. Họ tìm ra những định kiến của họ về tất cả các trường học nữ có thể không đúng như họ đã nghĩ đầu tiên.
Tại nhà trọ Hidamari (Hidamarisou) - nhà trọ nổi tiếng quy tụ những "quái nhân kỳ dị" nằm ở trước trường Yamabuki. Một học sinh ban mỹ thuật trường Yamabuki, Yuno, đã làm quen được những người bạn tốt bụng tại nhà trọ đó. Cuộc sống mỗi ngày của Yuno trở nên sôi động hơn nhờ những người bạn đó, và họ truyền cảm hứng cho Yuno tiếp tục theo đuổi giấc mơ của mình
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.