Trong một thế giới mà bay đơn giản như đi xe đạp, có một môn thể thao phổ biến được gọi là "Flying Circus." Các nhân vật chính đã từng có một tương lai tươi sáng phía trước của anh ta trong đó lĩnh vực thể thao nhưng do một thất bại từ một lý do nào đó, anh đã phải rời cuộc chơi. Tuy nhiên, anh ta gặp một học sinh mới chuyển Kurashina Asuka và lấy lại niềm đam mê của mình.
Câu chuyện xoay quanh cuộc sống hàng ngày của các học viên và giáo viên tại Học viện tư nhân Amaka, một ngôi trường được thành lập bởi tập đoàn đô thị Slive Central.
Câu chuyện bắt đầu tại buổi lễ khai giảng của trường Trung Học Kanagawa, Kenji Gion - một anh chàng nhỏ con nhưng gan góc, dám nghĩ dám làm - tham gia câu lạc bộ rugby. Cậu gia nhập câu lạc bộ cùng với người bạn cùng lớp của mình - Iwashimizu và đội phó Hachiouji.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Haruo Hibiki, cựu chỉ huy dàn nhạc, bất ngờ xuất hiện trước mặt Tenshi, người có cuộc sống yên bình thường ngày bỗng trở nên hỗn loạn sau khi gặp Haruo. Mặc dù Haruo là một người mới nổi nhưng tính cách rắc rối khiến anh bị đuổi khỏi dàn nhạc.